A mudança radical em sua fórmula, que já era popular entre os jogadores, ocorreu em Resident Evil 4. Nele, o jogador tinha de enfrentar mortos-vivos mais ágeis e inteligentes, algo totalmente diferente dos jogos anteriores da série. Além disso, a perspectiva “acima do ombro” distanciou o título de suas raízes, agradando alguns e decepcionando outros.
Em Resident Evil 5 o esquema de jogabilidade se mantém similar ao seu antecessor, porém, com algumas melhorias significativas. Desta vez, jogadores poderão exterminar de uma maneira inédita. Trata-se do modo cooperativo, em que dois jogadores embarcam em uma aventura repleta de entranhas e muito mistério.